Die Alzheimer-Krankheit kann in Tiermodellen rückgängig gemacht werden, um eine vollständige neurologische Genesung zu erreichen und nicht nur zu verhindern oder zu verlangsamen

Anhand verschiedener Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit und der Analyse menschlicher Alzheimer-Gehirne zeigten die Forscher, dass die Unfähigkeit des Gehirns, normale Werte eines zentralen zellulären Energiemoleküls, bekannt als NAD+, aufrechtzuerhalten, ein Hauptauslöser der Alzheimer-Krankheit ist.

CLEVELAND – Seit über einem Jahrhundert gilt die Alzheimer-Krankheit (AD) als irreversibel. Folglich konzentrierte sich die Forschung eher auf die Prävention oder Verlangsamung von Krankheiten als auf deren Genesung. Obwohl Milliarden von Dollar in jahrzehntelange Forschung investiert wurden, gab es noch nie eine klinische Studie für ein Medikament gegen AD mit dem Ziel, die Krankheit umzukehren und die Funktion wiederherzustellen.

Nun hat ein Forschungsteam der Universitätskliniken, der Case Western Reserve University und des Louis Stokes Cleveland VA Medical Center dieses seit langem bestehende Dogma auf diesem Gebiet in Frage gestellt. Sie testeten, ob sich Gehirne, die bereits stark von fortgeschrittener AD betroffen waren, erholen konnten.

Die von Kalyani Chaubey, PhD, vom Pieper Laboratory geleitete Studie wurde heute in Cell Reports Medicine veröffentlicht. Durch die Untersuchung verschiedener präklinischer Mausmodelle und menschlicher AD-Gehirne zeigte das Team, dass die Unfähigkeit des Gehirns, normale Werte eines zentralen zellulären Energiemoleküls, NAD+, aufrechtzuerhalten, ein Hauptgrund für AD ist und dass die Aufrechterhaltung des richtigen NAD+-Gleichgewichts die Krankheit verhindern und sogar umkehren kann.

Mit zunehmendem Alter nimmt der NAD+-Spiegel im gesamten Körper, einschließlich des Gehirns, auf natürliche Weise ab. Ohne das richtige NAD+-Gleichgewicht sind Zellen schließlich nicht mehr in der Lage, kritische Prozesse auszuführen, die für das ordnungsgemäße Funktionieren und Überleben erforderlich sind. In dieser Studie zeigte das Team, dass der Rückgang von NAD+ im Gehirn von Menschen mit AD noch schwerwiegender ist und dass dies auch in Mausmodellen der Krankheit auftritt.

Obwohl AD eine ausschließlich menschliche Erkrankung ist, kann sie im Labor an Mäusen untersucht werden, die so konstruiert wurden, dass sie genetische Mutationen exprimieren, die bei Menschen AD verursachen. Die Forscher verwendeten zwei dieser Modelle. Eine Mäuselinie trug mehrere menschliche Mutationen in der Amyloidverarbeitung und die andere Mäuselinie trug eine menschliche Mutation im Tau-Protein. Amyloid- und Tau-Pathologie sind zwei der wichtigsten frühen Ereignisse bei AD, und beide Mäuselinien entwickeln eine Gehirnpathologie, die der AD ähnelt, einschließlich einer Verschlechterung der Blut-Hirn-Schranke, axonaler Degeneration, Neuroinflammation, beeinträchtigter Hippocampus-Neurogenese, verminderter synaptischer Übertragung und weit verbreiteter Anhäufung oxidativer Schäden. Diese Mäuse entwickeln auch schwere kognitive Beeinträchtigungen, die denen ähneln, die bei Menschen mit AD beobachtet werden.

Nachdem festgestellt wurde, dass die NAD+-Spiegel im Gehirn sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen mit Alzheimer stark zurückgingen, testete das Forschungsteam, ob die Verhinderung des Verlusts des NAD+-Gleichgewichts im Gehirn vor Ausbruch der Krankheit oder die Wiederherstellung des NAD+-Gleichgewichts im Gehirn nach einem signifikanten Fortschreiten der Krankheit AD verhindern bzw. umkehren kann. Die Studie basierte auf ihrer früheren Arbeit, die in Proceeding der National Academy of Sciences USA veröffentlicht wurde und zeigte, dass die Wiederherstellung des NAD+-Gleichgewichts des Gehirns zu einer pathologischen und funktionellen Erholung nach einer schweren, langanhaltenden traumatischen Hirnverletzung führte. Sie stellten das NAD+-Gleichgewicht wieder her, indem sie ein inzwischen gut charakterisiertes pharmakologisches Mittel namens P7C3-A20 verabreichten, das im Pieper-Labor entwickelt wurde.

Bemerkenswerterweise schützte die Aufrechterhaltung des NAD+-Gleichgewichts Mäuse nicht nur vor der Entwicklung von AD, sondern eine verzögerte Behandlung bei Mäusen mit fortgeschrittener Erkrankung ermöglichte es dem Gehirn auch, die durch die genetischen Mutationen verursachten schwerwiegenden pathologischen Ereignisse zu beheben. Darüber hinaus erholten sich beide Mäuselinien vollständig von der kognitiven Funktion. Dies ging mit normalisierten Blutspiegeln von phosphoryliertem Tau 217 einher, einem kürzlich zugelassenen klinischen Biomarker für AD bei Menschen, der die Umkehrung der Krankheit bestätigt und einen potenziellen Biomarker für zukünftige klinische Studien hervorhebt.

„Wir waren von unseren Ergebnissen sehr begeistert und ermutigt“, sagte Andrew A. Pieper, MD, PhD, leitender Autor der Studie und Direktor des Brain Health Medicines Center am Harrington Discovery Institute an der UH. „Die Wiederherstellung des Energiegleichgewichts des Gehirns führte bei beiden Mäuselinien mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit zu einer pathologischen und funktionellen Erholung. Die Beobachtung dieses Effekts in zwei sehr unterschiedlichen Tiermodellen, die jeweils auf unterschiedliche genetische Ursachen zurückzuführen sind, bestärkt die Idee, dass die Wiederherstellung des NAD+-Gleichgewichts des Gehirns Patienten bei der Genesung von Alzheimer helfen könnte.“

Dr. Pieper ist außerdem Inhaber des Morley-Mather-Lehrstuhls für Neuropsychiatrie an der UH und der CWRU. Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, Universitätsprofessur für translationale Psychiatrie. Er ist als Psychiater und Forscher am Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC) tätig.

Die Ergebnisse lösen einen Paradigmenwechsel in der Art und Weise aus, wie Forscher, Kliniker und Patienten über die Behandlung von AD in der Zukunft nachdenken können. „Die wichtigste Erkenntnis ist eine Botschaft der Hoffnung – die Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit sind möglicherweise nicht zwangsläufig dauerhaft“, sagte Dr. Pieper. „Das geschädigte Gehirn kann sich unter bestimmten Bedingungen selbst reparieren und seine Funktion wiedererlangen.“

Dr. Chaubey erklärte weiter: „Durch unsere Studie haben wir einen medikamentenbasierten Weg aufgezeigt, dies in Tiermodellen zu erreichen, und außerdem Kandidatenproteine ​​im menschlichen AD-Gehirn identifiziert, die möglicherweise mit der Fähigkeit zur Umkehrung von AD zusammenhängen.“

Dr. Pieper betonte, dass in Tiermodellen gezeigt wurde, dass derzeit erhältliche rezeptfreie NAD+-Vorläufer zelluläres NAD+ auf gefährlich hohe Werte ansteigen lassen, die Krebs begünstigen. Der Ansatz in dieser Studie verwendet jedoch einen pharmakologischen Wirkstoff (P7C3-A20), der es den Zellen ermöglicht, ihr richtiges NAD+-Gleichgewicht unter ansonsten überwältigenden Stressbedingungen aufrechtzuerhalten, ohne NAD+ auf supraphysiologische Werte anzuheben.

„Dies ist wichtig, wenn es um die Patientenversorgung geht, und Ärzte sollten die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass therapeutische Strategien zur Wiederherstellung des Energiegleichgewichts im Gehirn einen Weg zur Heilung von Krankheiten bieten könnten“, sagte Dr. Pieper.

Diese Arbeit fördert auch neue Forschungen zu komplementären Ansätzen und eventuellen Tests an Patienten. Die Technologie wird von dem in Cleveland ansässigen Unternehmen Glengary Brain Health kommerzialisiert, das von Dr. Pieper mitbegründet wurde.

„Dieser neue therapeutische Ansatz zur Genesung muss in sorgfältig konzipierte klinische Studien am Menschen überführt werden, um festzustellen, ob die in Tiermodellen beobachtete Wirksamkeit auf menschliche Patienten übertragbar ist“, erklärte Dr. Pieper. „Zu den weiteren nächsten Schritten der Laborforschung gehört die Ermittlung, welche Aspekte des Energiegleichgewichts des Gehirns für die Genesung am wichtigsten sind, die Identifizierung und Bewertung komplementärer Ansätze zur Umkehrung der Alzheimer-Krankheit sowie die Untersuchung, ob dieser Genesungsansatz auch bei anderen Formen chronischer, altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen wirksam ist.“

Studie: https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1