Glutathion: Mitochondriales Antioxidans, die Brustkrebsmetastasierung vorantreiben

Die Mitochondrien mögen das Kraftwerk der Zelle sein, aber montierende Beweise deuten darauf hin, dass diese Organelle auch eine treibende Kraft für Krebs ist. Jetzt weist neue Beweise auf die mitochondrialen Metabolitenglutathion hin, die seine zentrale Rolle bei der Bruch von Brustkrebszellen hervorheben, die sich vom Primärtumor lösen, durch den Körper reisen und in anderen Geweben Wurzeln schlagen.

Die Ergebnisse sind zu den ersten, die einen spezifischen mitochondrialen Metaboliten mit Metastasierung verbinden, wobei starke Auswirkungen auf die Untersuchung von Krebs auf zellulärer Ebene. "Wir hoffen, dass unsere Arbeit mehr darauf achtet, wie Organellen und ihre Metaboliten für die Krebsbiologie relevant sind." sagt Kivanç Birsoy, Leiter des Labors für metabolische Regulierung und Genetik bei Rockefeller.

Die überwiegende Mehrheit der Todesfälle von Krebs ist eher auf ihre Ausbreitung als auf Komplikationen des ursprünglichen Tumors zurückzuführen. Die Forscher wissen, dass die Metastasierung im Mittelpunkt der Krebssterblichkeit liegt, und haben Jahrzehnte damit verbracht, die spezifischen Faktoren zu identifizieren und zu besiegen -, die es Schurkenzellen ermöglichen, sich vom Primärtumor zu lösen und den Rest des Körpers zu kolonisieren.

Metaboliten spielen eine Schlüsselrolle, wobei frühere Studien gezeigt haben, dass die Metaboliten Laktat, Pyruvat, Glutamin und Serin jeweils unterschiedliche Metastasenstadien unterstützen. Und da Mitochondrien innerhalb der Krebszelle nicht nur für die Erzeugung von Energie verantwortlich sind, sondern auch Metaboliten bereitstellen, ist es nicht überraschend, dass eine Handvoll neuer Studien die mitochondriale Aktivität mit Metastasierung in Brust-, Nieren- und Pankreakrebs in Verbindung gebracht hat.

Die Forscher konnten jedoch die genauen Mechanismen nicht identifizieren. "Mitochondrien haben Tausende von Metaboliten, und es war schwierig festzustellen, welche für die Bildung und das Wachstum von Tumoren wichtig sind und welche Metastasierung initiiert werden." sagt Birsoy.

In ihrer Studie, die jetzt in Cancer Discovery veröffentlicht wurde, verwendeten Birsoy und Kollegen eine innovative Strategie, bei der Protein -Markierungen in der Lage waren, Primärtumorzellen von denen zu unterscheiden, die von der Brust in die Lunge gewandert waren. Das Team unter der Leitung von Nicole Delgaudio und Postdoctoral Fellow Hsi-wen Yeh analysierte dann die Metaboliten in diesen Organellen, um zu zeigen, wie sich mitochondriale Metaboliten verändern, wenn Krebszellen neue Stellen besiedeln.

"Diese Techniken ermöglichten es uns, unvoreingenommen zu sehen, den Unterschied zwischen dem, was in der Metastasierung wesentlich ist, und dem, was im Primärtumor wesentlich ist." Delgaudio sagt.

Unter Tausenden von Mitochondrienverbindungen stach man auf: Glutathion. Ein großes Antioxidans, das an der Reduzierung oxidativer Stress, der Verbesserung der Entgiftung der Stoffwechsel und der Regulierung des Immunsystems beteiligt war, wurde festgestellt, dass die Glutathionspiegel in metastatischen Krebszellen, die in die Lunge eindrangen, in die Höhe geschossen wurden. Um die Ergebnisse weiter zu bestätigen, verwendete das Team eine räumliche Metabolomik -Technik, mit der es ihnen die Verteilung von Glutathion direkt in Lungengeweben visualisieren konnte.

Anschließend veränderten sie ihren Fokus auf mitochondriale Membranproteine und screenten nach Transportern, die als wesentlich für metastatische Zellen, die in der Lunge wachsen, als wesentlich auftraten. Wieder einmal tauchte ein klarer Spitzenreiter auf: SLC25A39, der mitochondriale Glutathiontransporter. Die Ergebnisse schlossen die Schleife und verknüpften einen Metaboliten und seinen Transporter mit Metastasierung, indem er demonstrierte, dass der mitochondriale Glutathion -Import über den SLC25A39 -Transporter für die Verbreitung von Krebs wesentlich ist.

Birsoy und Kollegen fanden auch, wie mitochondriales Glutathion die Krebs ausbreitet: Nicht durch das wirksame wirkende Effekt-ein Effekt, der durch mehrere Experimente ausgeschlossen ist-, aber durch Signalübertragung, um ATF4 zu aktivieren, ein Transkriptionsfaktor, der Krebszellen hilft, unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoff zu überleben. Dies hat auch festgelegt, wenn Glutathion ausdrücklich erforderlich ist: Während der frühen Schritte der metastatischen Kolonisierung, wenn sich Krebszellen schnell an die stressige Umgebung eines neuen Gewebes anpassen.

Diese Arbeit baut auf den jüngsten bedeutenden Arbeiten aus dem Birsoy -Labor auf. Im Jahr 2021 war sein Team das erste, das demonstrierte, dass SLC25A39 der Transporter ist, der Glutathion in die Mitochondrien bringt; Im Jahr 2023 zeigten sie, dass SLC25A39 nicht nur ein Transporter, sondern auch ein dynamischer Sensor ist, der die Menge an Glutathion in den Mitochondrien reguliert und diese Pegel entsprechend anpasst. Als dieser Metabolit und sein Mitochondrientransporter in Krebsuntersuchungen auftauchten, wusste Birsoy, wo er seine Experimente als nächstes ablegen sollte.

"Da wir diesen Transporter früher gefunden haben und wussten, wie man den Eintritt von Glutathion blockiert, hatten wir bereits die Werkzeuge, die erforderlich waren, um seine Rolle bei der Krebsmetastasierung zu untersuchen." Er sagt.

Die Ergebnisse können klinische Auswirkungen haben – insbesondere, da das Team auch feststellte, dass Brustkrebsproben von Patienten, deren Krankheit sich auf die Lunge ausbreitete, erhöhte SLC25A39 zeigten und dass eine höhere SLC25A39 -Expression stark mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei Brustkrebspatienten korrelierte. Eines Tages könnte ein kleines Molekül, das auf diesen Metaboliten abzielt, indem er seinen Transporter blockiert, möglicherweise die Metastasierung der Brustkrebs mit weniger Nebenwirkungen als Kehrtherapien verhindern, die auf allgemeinere zelluläre Prozesse abzielen.

Kurzfristig betont das Papier jedoch, wie wichtig es ist, wie Metaboliten in verschiedenen Kompartimenten in unseren Zellen funktionieren.

"Wir versuchen, unser Wissen über den Stoffwechsel präziser zu gestalten," Birsoy sagt. "Es geht nicht nur darum, dass einige Metaboliten steigen und andere untergehen. Wir müssen uns die Organellen, die genauen Kompartimente ansehen, um zu verstehen, wie Metaboliten die menschliche Gesundheit beeinflussen."