Seit Jahrzehnten rätseln Wissenschaftler darüber, wie Metformin, das weltweit am häufigsten verschriebene Diabetes-Medikament, über die Senkung des Blutzuckers hinaus wirkt.
Nun berichtet eine Studie der Universität Kobe, dass Metformin-Konsumenten im Vergleich zu Nicht-Konsumenten niedrigere Kupfer- und Eisenspiegel im Blut und höhere Zinkspiegel aufweisen.
Die in BMJ Open Diabetes Research & Care veröffentlichten Ergebnisse legen nahe, dass die Fähigkeit des Medikaments, Metalle zu binden, eine Rolle für seine weitreichenden Vorteile spielen könnte.
Metformin wird seit mehr als 60 Jahren verschrieben und ist nach wie vor die Erstbehandlung bei Typ-2-Diabetes. Es wird angenommen, dass seine blutzuckersenkende Wirkung hauptsächlich auf einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber beruht, die genauen Mechanismen sind jedoch nur teilweise geklärt.
Über die Blutzuckerkontrolle hinaus wird Metformin mit einer Reihe zusätzlicher Vorteile in Verbindung gebracht, darunter entzündungshemmende, tumorhemmende, atherosklerotische und fettleibige Wirkungen. Diese umfassenderen Maßnahmen sind gut dokumentiert, aber schlecht erklärt.
Eine Hypothese ist, dass einige dieser Effekte mit der Fähigkeit von Metformin zusammenhängen, Metalle zu binden. Laborstudien haben gezeigt, dass das Medikament Komplexe mit Übergangsmetallen, insbesondere Kupfer, bilden kann. Es wurde vermutet, dass diese Bindung die Mitochondrienfunktion und die Zellsignalisierung beeinflusst. Es ist jedoch nicht klar, ob solche Wechselwirkungen bei Patienten auftreten, und frühere kleine Studien zur Messung des Kupferspiegels bei Personen, die Metformin einnehmen, ergaben inkonsistente Ergebnisse.
Veränderte Werte an Metallen wie Kupfer, Eisen und Zink stehen wiederum im Zusammenhang mit Diabetes und seinen Komplikationen. Höhere Kupfer- und Eisenwerte gehen häufig mit einer schlechteren Glukosekontrolle und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher. Im Gegensatz dazu wird allgemein angenommen, dass Zink eine schützende Rolle beim Glukosestoffwechsel und bei der Begrenzung von Komplikationen spielt.
„Es ist bekannt, dass bei Diabetes-Patienten Veränderungen im Blutspiegel von Metallen wie Kupfer, Eisen und Zink auftreten. Darüber hinaus ergaben chemische Studien, dass Metformin die Fähigkeit besitzt, bestimmte Metalle wie Kupfer zu binden, und neuere Studien zeigten, dass diese Bindungsfähigkeit möglicherweise für einige der positiven Wirkungen des Medikaments verantwortlich ist“, sagte der korrespondierende Autor Dr. Wataru Ogawa, Professor an der Universität Kobe.
„Wir wollten wissen, ob Metformin tatsächlich den Metallspiegel im Blut beim Menschen beeinflusst, was noch nicht geklärt war“, fügte er hinzu.
An der Querschnittsanalyse nahmen insgesamt 189 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes teil. Davon hatten 93 Teilnehmer Metformin seit mindestens 6 Monaten eingenommen, während die restlichen 96 das Medikament im gleichen Zeitraum nicht eingenommen hatten. Blutproben aller Teilnehmer wurden auf Kupfer, Eisen, Zink, Vitamin B12 und andere verwandte biochemische Marker analysiert. Die Forscher identifizierten die Serumkupferkonzentration als primären Endpunkt, mit sekundären Endpunkten wie Eisen- und Zinkspiegeln, Vitamin B12, Homocystein und Parametern im Zusammenhang mit dem Kupfer- und Eisenstoffwechsel.
Patienten, die Metformin einnahmen, hatten niedrigere Serumkupferspiegel als Nichtanwender (16,0 vs. 17,8 µmol/l). Auch der Eisenspiegel war in der Metformin-Gruppe reduziert (16,3 vs. 17,3 µmol/L), zusammen mit Ferritin und anderen Markern, die auf einen latenten Eisenmangel hinwiesen.
Im Gegensatz dazu waren die Zinkspiegel bei Metformin-Anwendern höher (13,3 vs. 12,5 µmol/L). Vitamin B12 war bei denjenigen, die Metformin einnahmen, im Einklang mit früheren Berichten deutlich niedriger und ging mit höheren Homocysteinspiegeln einher.
Kobaltmessungen zeigten keinen Unterschied, obwohl die Analyse durch die Nachweisempfindlichkeit eingeschränkt war.
Die Zusammenhänge blieben auch nach Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Nierenfunktion und Medikamenten, die den Metallstoffwechsel beeinflussen könnten, bestehen. Die multiple Regressionsanalyse identifizierte die Verwendung von Metformin als unabhängigen Prädiktor für reduzierte Kupfer- und Eisenspiegel und erhöhte Zinkspiegel.
Subgruppenanalysen nach Geschlecht und Medikamenteneinnahme führten zu ähnlichen Ergebnissen, was das Vertrauen in die Ergebnisse stärkte.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die seit langem bekannte Fähigkeit von Metformin, Metalle zu binden, nicht nur eine Laborbeobachtung ist, sondern messbare Auswirkungen auf Patienten hat. Die niedrigeren Kupfer- und Eisenspiegel können zusammen mit einem höheren Zinkgehalt zur blutzuckersenkenden Wirkung des Arzneimittels und seiner Schutzwirkung vor Komplikationen beitragen. Dies steht im Einklang mit präklinischen Studien, die zeigen, dass eine Verringerung der Kupferverfügbarkeit die Mitochondrienfunktion beeinflussen, Entzündungen dämpfen und sogar das Tumorwachstum verlangsamen kann.
„Es ist bedeutsam, dass wir dies beim Menschen zeigen konnten. Da darüber hinaus davon ausgegangen wird, dass eine Abnahme der Kupfer- und Eisenkonzentration sowie eine Erhöhung der Zinkkonzentration mit einer verbesserten Glukosetoleranz und der Vermeidung von Komplikationen verbunden sind, könnten diese Veränderungen tatsächlich mit der Wirkung von Metformin zusammenhängen“, sagte Ogawa.
Die Ergebnisse werfen auch Fragen darüber auf, wie verschiedene Antidiabetika wirken könnten. Imeglimin, ein kürzlich in Japan zugelassenes Derivat von Metformin, weist nicht die gleichen metallbindenden Eigenschaften auf. Direkte Vergleiche zwischen beiden könnten helfen zu klären, welche Effekte von Metallwechselwirkungen abhängen.
„Es wird angenommen, dass Imeglimin eine andere Wirkungsweise hat, und wir führen bereits Studien durch, um die Wirkungen der beiden Medikamente zu vergleichen“, fügte Ogawa hinzu.
„Wir brauchen sowohl klinische Studien als auch Tierversuche, um den kausalen Zusammenhang zwischen der Wirkung des Medikaments und seinen Wirkungen zu ermitteln. Wenn solche Studien weiter voranschreiten, könnten sie zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Diabetes und seine Komplikationen führen, indem sie die Metallkonzentrationen im Körper richtig anpassen“, sagte Ogawa.
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/metformin-alters-copper-iron-and-zinc-in-the-body-404138?spl=6ae0274e3d0a4e2a81237b8027d379b2